“Nhà Trọ Có Quá Trời Phòng” xoay quanh một xóm trọ không mấy yên bình, nơi bà chủ Thơ Hột Lệ (Nam Thư) phải đau đầu với những vị khách quái chiêu, mê cãi cọ và thích cà khịa. Đó là cô Út (Quang Trung) hay càm ràm về việc Thơ mãi vẫn chưa có chồng, bà Thắm (Huỳnh Lập) chanh chua với chuyện tình oan gia thời đi học cùng ông Hải (Lê Dương Bảo Lâm).
Bên cạnh đó, trong xóm trọ của Thơ hột lệ còn có những cô cậu trai gái trẻ tuổi trên thành phố học tập hay làm việc với những hoàn cảnh, số phận khác nhau. Đó là cậu chàng Ben (Jun Phạm) nghèo túng nhưng ga lăng, hay lo chuyện bao đồng, Bin (Võ Đăng Khoa) cứng đầu thích lái máy bay, cô nàng Namara Baby (Duy Khánh) hay cặp đôi “ăm cơm trước kẻng” Tùng – Mi (Cris Phan – Mai Quỳnh Anh),…
